新藥研發(fā)是一項(xiàng)耗時(shí)長(zhǎng)且耗資巨大的工程，據(jù)資料顯示由安全性問(wèn)題與藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不良引起新化學(xué)實(shí)體成藥失敗的比例高達(dá)60%，且這一比例還在逐年升高。代謝穩(wěn)定性是影響藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的主要因素之一，它一般用來(lái)描述化合物代謝的速度和程度，也是決定藥物小分子生物利用度的一個(gè)重要因素。骨架修飾是改變代謝途徑、提高代謝穩(wěn)定性的重要化學(xué)結(jié)構(gòu)改造策略之一，通過(guò)骨架修飾進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化，能夠顯著提高先導(dǎo)化合物的代謝穩(wěn)定性。

藥物分子由藥效團(tuán)和結(jié)構(gòu)骨架構(gòu)成的，由苗頭化合物演化為先導(dǎo)化合物，繼而通過(guò)先導(dǎo)化合物優(yōu)化成為候選化合物的過(guò)程，也是保持藥效團(tuán)、變換分子結(jié)構(gòu)、修飾基因和邊鏈的過(guò)程。骨架修飾包括骨架遷越、成環(huán)修飾以及改變環(huán)的大小，通過(guò)骨架修飾可以改變化合物的母核，調(diào)節(jié)化合物的理化性質(zhì)，進(jìn)而提高代謝穩(wěn)定性。采用代謝穩(wěn)定的環(huán)系結(jié)構(gòu)替代不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)片段，進(jìn)而改變整個(gè)化合物的代謝途徑，提高代謝穩(wěn)定性。美迪西可以為客戶提供涵蓋各種靶標(biāo)和疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)服務(wù)，包括從活性化合物發(fā)現(xiàn)、 靶標(biāo)驗(yàn)證、先導(dǎo)化合物優(yōu)化到臨床前候選藥物的選擇。

1、骨架遷越

骨架遷越Zui早是以計(jì)算技術(shù)引入到新藥研發(fā)的，其目的是在已知的數(shù)據(jù)庫(kù)中，尋找與苗頭化合物完全不同的拓?fù)涔羌埽员３衷械纳锘钚?。也就是從已知的活性分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過(guò)計(jì)算化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)新的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和活性分子。由苗頭化合物到先導(dǎo)化合物的演化過(guò)程，以及先導(dǎo)化合物優(yōu)化到候選藥物，大都涉及了骨架的變換，骨架遷越改變已有活性分子的母體結(jié)構(gòu)，目的有以下幾種：

（1）將親脂性的骨架用極性骨架替換，可增加藥物的溶解度；

（2）調(diào)整骨架親水-親脂的相對(duì)程度，可改變藥物的分配性；

（3）將容易發(fā)生代謝作用的骨架用代謝穩(wěn)定性的毒性低的骨架替換，可以提高藥物的穩(wěn)定性；

（4）改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，藥物的毒性或不良反應(yīng)主要是由于骨架結(jié)構(gòu)所致；

（5）降低分子的柔性，一些活性分子的柔性鍵過(guò)多，如肽類(lèi)藥物，構(gòu)象的多樣性導(dǎo)致與受體的親和力降低，用剛性骨架替換，可改善結(jié)合力，并且也改善藥代動(dòng)力學(xué)行為；

（6）提高對(duì)受體的親和力：有的骨架不只是對(duì)藥效團(tuán)起支撐作用，而且也參與同受體的結(jié)合，改變骨架可以提高對(duì)受體的親和力；

（7）中心骨架的改變，產(chǎn)生了新的結(jié)構(gòu)，能夠獲得專(zhuān)利保護(hù)。

水楊酸與喹唑啉環(huán)之間在新藥設(shè)計(jì)中是常見(jiàn)的骨架遷越。薰草菌素A(19，lavendustinA)是微生物代謝產(chǎn)物，對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體激酶具有抑制活性，分子中含有水楊酸和對(duì)苯二酚片斷，由于極性過(guò)強(qiáng)不能穿越細(xì)胞膜，因而對(duì)A431細(xì)胞無(wú)抑制活性。即使去除一個(gè)苯酚片斷(20)仍無(wú)抑制細(xì)胞作用，進(jìn)而將對(duì)苯二酚基甲醚化和羧基酯化(21，IC50=47nmol?L-1)， 并進(jìn)行了臨床研究。依據(jù)水楊酸與喹唑啉環(huán)互為電子等排體，得到化合物22(IC50=7nmol?L-1)， 再將喹唑啉環(huán)上的甲氧基變換成乙基(23)，活性提高到IC50=4nmol?L-1，降低了分子的極性。

2、成環(huán)修飾

紅霉素是第一個(gè)用于臨床的大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)抗生素，主要用于治療由多種革蘭陽(yáng)性菌引起的呼吸道感染等疾病，但是由于其存在酸不穩(wěn)定性及胃腸道副作用等問(wèn)題。為了解決這些問(wèn)題，出現(xiàn)了以羅紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素為代表的一系列第二代半合成紅霉素衍生物，并在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。但是細(xì)胞對(duì)該類(lèi)藥物的耐藥性呈逐漸上升趨勢(shì)，特別是一些重要的呼吸道致病菌如肺炎鏈球菌的多重耐藥株不斷涌現(xiàn)，嚴(yán)重影響到該類(lèi)藥物的臨床療效。近年來(lái)，人們?cè)趯?duì)14元大環(huán)內(nèi)酯母環(huán)進(jìn)行化學(xué)修飾與改造過(guò)程中，廣泛采用了藥物設(shè)計(jì)方法中的環(huán)狀體系的引入與變換策略，即結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在大環(huán)骨架的特定部位有目的地構(gòu)建一些獨(dú)特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)并增強(qiáng)分子生物活性的目的。

3、改變環(huán)的大小

5-HT2C激動(dòng)劑28具有較強(qiáng)的激動(dòng)活性 (EC50 = 14 nmol?L?1)， 但是該化合物在人肝微粒體中的清除速率較高 (36μL?min?1?mg?1)。通過(guò)改變中間連接片段吡咯環(huán)對(duì)該類(lèi)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，將吡咯環(huán)分別替換為六元的哌啶環(huán) (29) 和四元的氮雜環(huán)丁烷 (30)，在保持了5-HT2C激動(dòng)活性的同時(shí)，有效地提高了該類(lèi)化合物的人肝微粒體穩(wěn)定性，清除速率分別下降為17和9μL?min?1?mg?1。

藥物是由適宜的骨架連接并支撐著必需的藥效團(tuán)所組成，新藥的研發(fā)也就是在發(fā)現(xiàn)活性分子的基礎(chǔ)上變化骨架的結(jié)構(gòu)。通過(guò)骨架修飾來(lái)進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化，期望能夠達(dá)到有效地提高化合物的代謝穩(wěn)定性、延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間、并增加體內(nèi)的暴露量和降低化合物的清除率、提高生物利用度，進(jìn)而優(yōu)化其藥代動(dòng)力學(xué)特性的目的。

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